類器官是什么（附發(fā)展歷程）

一、類器官是什么

類器官（Organoids）是一種在體外三維（3D）環(huán)境中培養(yǎng)的細胞簇集合，這些細胞簇能自組織并分化成具有與體內(nèi)器官相似的結(jié)構(gòu)和功能的微型模型。類器官技術(shù)的發(fā)展可以追溯到20世紀初，并經(jīng)歷了多個重要的發(fā)展階段。

早在1907年，H.V. Wilson 對分離的海綿細胞進行研究，觀察到它們能自我組織并再生一個完整的有機體，H.V. Wilson（Herbert Vose Wilson）是一位美國海洋生物學(xué)家。

在19世紀末至20世紀初，科學(xué)界對于細胞是如何組成復(fù)雜多細胞生物的理解還處于起步階段。當(dāng)時的一個關(guān)鍵問題是，單個細胞是否能夠獨立生存并重新組合形成完整的生物體。海綿作為多孔的水生生物，由相對簡單的細胞組成，成為了研究這些問題的理想對象。

1907年，H.V. Wilson 進行了一項具有里程碑意義的實驗。他將海綿個體解離成了單個細胞，然后將這些細胞放在海水中，觀察它們的行為。Wilson 發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這些單獨的海綿細胞被放在一起時，它們會自發(fā)地重新聚集，并最終重建出與原始海綿形態(tài)相似的結(jié)構(gòu)。這個實驗的結(jié)果證明了單個細胞具有記憶其原始組織結(jié)構(gòu)的信息，并且能夠與其他細胞合作來重建復(fù)雜的生物體。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了當(dāng)時的科學(xué)觀念，即認為一旦細胞之間的聯(lián)系被破壞，就無法恢復(fù)原有的組織結(jié)構(gòu)。Wilson 的工作強調(diào)了細胞間通信和合作在多細胞生物發(fā)育中的重要性。Wilson 的實驗激發(fā)了許多后續(xù)研究，包括對其他簡單多細胞生物（如海鞘和水螅）的細胞重組能力的研究。

1944年至1988年間，從兩棲動物原腎的體外培養(yǎng)到人類胚胎干細胞系的建立等多個重要的科研進展，不僅證實了細胞的自我組織能力和維持分化狀態(tài)的潛力，還為后續(xù)的多能干細胞研究和類器官技術(shù)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

二、重要的節(jié)點——iPSCs

時間來到2006年，日本的山中伸彌（Shinya Yamanaka）團隊報告了從成年小鼠皮膚纖維母細胞誘導(dǎo)產(chǎn)生誘導(dǎo)多能干細胞（Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）。這項研究的成果迅速引起了全球科學(xué)界的關(guān)注，并在隨后幾年內(nèi)引發(fā)了大量相關(guān)研究。2012年，山中伸彌因此項成就與英國科學(xué)家約翰·戈登（John Gurdon）共同獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

在2006年之前，科學(xué)家們普遍認為，一旦細胞完成了分化過程，就無法再回到未分化的狀態(tài)。這意味著，成年人體內(nèi)的細胞，比如皮膚細胞，已經(jīng)失去了變成其他類型細胞的能力。但是，如果能夠找到一種方法讓這些已經(jīng)分化的細胞“回退”，那么就可以為治療各種疾病提供無限的可能性。而故事的主角——山中伸彌（Shinya Yamanaka），一名干細胞研究專家，他的研究改變了我們對細胞可塑性的理解，并為再生醫(yī)學(xué)開辟了新的道路。2006年，他和他的團隊發(fā)表了一篇劃時代的研究論文，展示了如何將成年小鼠的皮膚細胞轉(zhuǎn)換為具有類似胚胎干細胞特性的細胞，這些細胞被稱為誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）。

他們選擇了24個已知與胚胎干細胞特性相關(guān)的基因，試圖找出哪些基因能夠使成熟的細胞恢復(fù)到未分化狀態(tài)。通過使用逆轉(zhuǎn)錄病毒作為載體，將這些基因?qū)氲匠赡晷∈蟮钠つw纖維母細胞中。經(jīng)過一系列的實驗和篩選，他們發(fā)現(xiàn)只有四個基因——Oct3/4、Sox2、c-Myc 和 Klf4——足以將成年細胞重編程為多能干細胞。這些被重編程的細胞表現(xiàn)出與胚胎干細胞非常相似的特征，例如能夠自我更新并且具有分化成身體內(nèi)所有細胞類型的能力。山中伸彌將這些細胞命名為誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）。這一發(fā)現(xiàn)不僅證明了細胞的命運是可以被逆轉(zhuǎn)的，而且提供了一種無需使用胚胎就能獲得多能干細胞的方法，從而避開了與使用胚胎干細胞相關(guān)的倫理爭議。

三、里程碑——腸道類器官

而真正標志著類器官研究時代開始的事件，是2009年Hans Clevers 教授團隊使用來自小鼠腸道的成體干細胞培育出了shou個腸道類器官。在Hans Clevers之間，科研人員已經(jīng)能夠利用胚胎干細胞或誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）培育出一些簡單的組織結(jié)構(gòu)，但對于如何使用成體干細胞在體外構(gòu)建復(fù)雜的三維組織結(jié)構(gòu)了解甚少。

腸道是一個高度再生的器官，每幾天就會更新一次，因此成為研究細胞再生機制的理想模型。腸道內(nèi)部有一層單層上皮細胞構(gòu)成的隱窩-絨毛結(jié)構(gòu)，其中含有負責(zé)細胞再生的干細胞。Hans Clevers團隊首先從成年小鼠的腸道隱窩中分離出了干細胞。為了促進這些干細胞的增殖和分化，他們設(shè)計了一種特殊的三維培養(yǎng)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含了模擬腸道微環(huán)境的基質(zhì)成分和必要的生長因子。這些條件能夠支持干細胞在體外形成類似于腸道隱窩-絨毛結(jié)構(gòu)的小型組織團塊，即所謂的“類器官”。通過這種方法，Hans Clevers 團隊成功地培育出了能夠自我組織并分化成包含所有主要腸道細胞類型（包括吸收細胞、分泌細胞和潘氏細胞等）的腸道類器官。這些類器官不僅在形態(tài)上與真實的腸道組織相似，而且在功能上也表現(xiàn)出了類似的特性，例如能夠響應(yīng)營養(yǎng)物質(zhì)和分泌消化酶。這一科學(xué)發(fā)現(xiàn)證明了使用成體干細胞在體外構(gòu)建功能性組織結(jié)構(gòu)的可能性，為研究器官發(fā)育、疾病建模和藥物篩選提供了新的平臺。腸道類器官的成功培育也為研究腸道疾病（如炎癥性腸病和腸癌）的發(fā)病機制提供了有力工具，并為開發(fā)新的治療方法鋪平了道路。

四、類器官培養(yǎng)方法

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★   培養(yǎng)成功率高；

★   體外持續(xù)擴增；

★   保持腫瘤特征；

★   藥敏結(jié)果與臨床數(shù)據(jù)接近。